Neues aus der Wissenschaft

12.12.2011 – Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die mit Abstand häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Die unkontrollierte Vermehrung unreifer weißer Blutkörperchen führt zur Verdrängung des normalen blutbildenden Gewebes im Knochenmark. Die ALL lässt sich anhand genetischer Merkmale in verschiedene Formen – so genannte Subgruppen – unterteilen, was auch für die Art der Therapie entscheidend ist. Die häufigste Subgruppe (ca. 25%) ist durch ein fehlerhaftes Zusammenlagern der Gene ETV6 und RUNX1 in den Leukämiezellen gekennzeichnet.

Wissenschaftlern des Instituts für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und der Klinik für Allgemeine Pädiatrie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, ist es gelungen, neue Risikogene im Erbgut für kindliche Leukämie zu identifizieren. Die Forscher haben im Rahmen einer genomweiten Assoziationsstudie das Erbgut von 419 Patienten mit der häufigsten ALL-Subgruppe an über 350.000 Stellen mit dem Erbgut von 474 gesunden Kontrollpersonen verglichen. Die am stärksten mit dem Leukämierisiko verbundenen Orte im Erbgut wurden dann in weiteren 951 Leukämiefällen und 3061 Kontrollen – bestehend aus zwei unabhängigen Gruppen aus Deutschland, Österreich und Italien – im Rahmen einer Validierungsstudie untersucht. Dabei erkannten die Wissenschaftler mit dem Tumorsuppressorgen TP63 auf Chromosom 3 einen neuen Risikoort für Leukämie im Erbgut. „Das TP63 Gen ist ein äußerst interessantes Kandidatengen, zumal es aus der gleichen Familie stammt wie das vor Tumoren schützende Gen p53. Dieser Befund wird uns helfen, die Ursachen dieser schweren Erkrankung weiter aufzuklären“, sagt Prof. Dr. Martin Stanulla, Oberarzt an der Klinik für Allgemeine Pädiatrie.

In zusätzlichen Analysen konnten weitere, jedoch weniger stark mit dem Leukämierisiko verbundene Genorte ausgemacht werden. Die Ergebnisse zeigen erstmalig, dass es neben den seit etwa zwei Jahren bekannten, allgemeinen genetischen Risikoorten im Erbgut für die ALL, auch für ALL-Subgruppen spezifische Risikogene gibt. „Die entdeckten Risikogene allein führen nicht zum Leukämieausbruch, es handelt sich aber um ein neues Puzzlestück zur Ursache von Leukämie bei Kindern und im Hinblick auf die Frage, wie Umwelteinflüsse im Zusammenwirken mit weiteren genetischen Faktoren das Leukämierisiko bei Kindern erhöhen“, betonen Eva Ellinghaus und Prof. Dr. Andre Franke, Genetiker am Institut für Klinische Molekularbiologie. Zu dieser Fragestellung wird derzeit in Deutschland ein umfangreiches Forschungsprogramm geplant und auch auf internationaler Ebene wird die Forschung dazu intensiviert.

Die Ergebnisse der Studien wurden in der Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlicht unter http://www.nature.com/doifinder/10.1038/leu.2011.302

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel,
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Sekretariat Prof. Schrappe,

Schwere Erbkrankheit im Mausmodell erstmals erfolgreich behandelt

Forschern des Universitätsklinikums Heidelberg ist es erstmals gelungen, eine sehr schwere Erbkrankheit, bei der der Zuckerstoffwechsel gestört ist, im Mausmodell erfolgreich zu behandeln. Das Team um Professor Dr. rer. nat. Christian Körner, Arbeitsgruppenleiter am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, konnte zeigen: Gibt man weiblichen Mäusen vor der Paarung sowie während der Schwangerschaft mit dem Trinkwasser den Zucker Mannose, so entwickeln sich die Nachkommen normal, obwohl sie die Genveränderung für die Erbkrankheit in sich tragen. Die herausragenden Arbeiten tragen dazu bei, die molekularen Vorgänge dieser Stoffwechselerkrankung sowie wichtige Stadien in der Embryonalentwicklung besser zu verstehen und bieten möglicherweise erstmals einen Therapieansatz.

Die Ergebnisse der Heidelberger Forscher, an denen auch Kollegen um Professor Hermann-Josef Gröne, Abteilung Zelluläre und Molekulare Pathologie am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg, beteiligt sind, wurden jetzt vorab online in der international renommierten Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.

Seltene Erkrankung: rund 1.000 Kinder betroffen

Rund 1.000 Kinder weltweit leiden an „Erblich bedingten Erkrankungen der Glykosylierung“, CDG (Congenital Disorders of Glycosylation). CDG gehören damit zu den seltenen Erkrankungen. Mit rund 800 Betroffenen ist der Typ CDG-Ia am häufigsten, die Dunkelziffer ist hoch. Die Kinder erleiden schwere körperliche und geistige Behinderungen, rund 20 Prozent sterben vor dem 2. Lebensjahr. Eine Therapie gibt es bislang nicht.

Ursache der vielfältigen Schäden sind Veränderungen in der genetischen Information für ein bestimmtes Enzym. Dieses steuert grundlegende Vorgänge des Zuckerstoffwechsels im Körper: Der Zucker Mannose-1-Phosphat wird nicht in ausreichender Menge hergestellt. In der Folge funktioniert die Glykosylierung nicht, d.h. wichtige Zuckerketten, die normalerweise Form, Stabilität und Funktion der Eiweiße vermitteln, werden nicht oder nicht vollständig an Körperproteine angefügt. Ohne diese Zuckerstrukturen sind eine Vielzahl lebenswichtiger Prozesse gestört, z.B. Befruchtung, Wachstum und Entwicklung von Organen. Die Erkrankung kommt erst dann zum Ausbruch, wenn das Kind sowohl von der Mutter als auch vom Vater jeweils ein verändertes Gen erbt. Die Eltern, die beide jeweils eine veränderte und eine „gesunde“ Kopie des Gens tragen, zeigen keine Symptome.

Mäuse nehmen Mannose mit Trinkwasser auf

Das von Professor Körner und seinem Team entwickelte Mausmodell weist CDG-Ia-typische Genveränderungen auf und zeigt eine verminderte Enzymaktivität. Bei ihrer aktuellen Studie machten sich die Wissenschaftler die Plazentagängigkeit der Mannose zu Nutze, d.h. nimmt die schwangere Maus Mannose auf, erreicht diese auch die Embryonen in der Gebärmutter.

„Eine Woche vor der Verpaarung haben wir begonnen, den weiblichen Mäusen Mannose mit dem Trinkwasser zu geben“, erklärt Professor Körner. Die weitere Versorgung mit dem Zucker bis zur Geburt führte dazu, dass sich der Mannosespiegel im Blut der Embryonen erhöhte. „Die Mäuse kamen ohne Schäden zur Welt und entwickelten auch nach der Geburt keine Symptome der Erkrankung, selbst dann nicht, wenn sie keine Mannose mehr zu sich nahmen“, so der Biochemiker. Die erfolgreichen Heidelberger Arbeiten zeigen damit deutlich, welch entscheidende Rolle die Versorgung von Eiweißen mit Zuckerketten im Verlauf der Embryonalentwicklung spielt.

Neuer Therapieansatz

„Es gab bereits klinische Studien in den USA sowie in Deutschland, in denen Kinder mit CDG-Ia nach der Geburt mit Mannose versorgt wurden, entweder oral oder per Infusionen in die Blutbahnen. Erfolge blieben leider aus“, erklärt Laborleiter Dr. Christian Thiel. „Der kritische Zeitpunkt, zu dem eine Einflussnahme möglich ist, muss also während der Entwicklung im Mutterleib liegen.“ Für Frauen mit einem Risiko für CDG-Ia könnte die Mannosegabe während der Schwangerschaft ein möglicher neuer Therapieansatz sein.

Das Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Heidelberg (Geschäftsführender Direktor: Professor Dr. Georg Hoffmann) gehört zu den internationalen Spitzenzentren in Forschung, Diagnostik und Behandlung von angeborenen Stoffwechselerkrankungen. Im April 2011 wurde das Zentrum für Seltene Erkrankungen – zu denen die angeborenen Stoffwechselerkrankungen gehören – am Universitätsklinikum Heidelberg gegründet, um Forschung und Versorgung von Patienten noch weiter voranzutreiben.
Literatur:
Successful prenatal mannose treatment for congenital disorder of glycosylation-Ia in mice. Anette Schneider, Christian Thiel, Jan Rindermann, Charles DeRossi, Diana Popovici, Georg F Hoffmann, Hermann-Josef Gröne & Christian Körner. Nature Medicine doi:10.1038/nm.2548

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