Potentielle Stellschraube für Krebs-Immuntherapie identifiziert

Krebs

Immuntherapien haben in den letzten Jahren im Kampf gegen Krebs beeindruckende Erfolge erzielen können. Allerdings spricht nur ein Teil der Tumoren auf die bislang verfügbaren Therapien an und oft nur für einen begrenzten Zeitraum.

Ein Ziel der Forschung ist es daher, den Werkzeugkasten der Immuntherapien zu erweitern. Wissenschaftler am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC), der Hochschulmedizin Dresden und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben nun in einem breit angelegten Gen-Screening eine mögliche Stellschraube für eine schlagkräftige Immunantwort des Körpers gegen Krebs identifiziert. Die Hemmung des Gens MLLT6 könnte künftig die Basis für neue Immuntherapien bilden. Die Ergebnisse ihrer Arbeit veröffentlichten die Wissenschaftler im Magazin EMBO reports.

Im menschlichen Körper entarten regelmäßig Zellen, die im Normalfall durch das Immunsystem frühzeitig erkannt und eliminiert werden. Nur wenn es Zellen gelingt, diesen körpereigenen Schutzvorkehrungen zu entgehen, können sie zu einem Tumor heranwachsen. Moderne Immuntherapien setzen darauf, diese Ausweichmechanismen von Krebszellen zu unterbinden.

Wissenschaftler am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC), der Hochschulmedizin Dresden und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) konnten nun in einer breit angelegten Untersuchung von über 1.500 Genen erstmals zeigen, dass die Aktivität des Gens MLLT6 eine wichtige Rolle für eine erfolgreiche Immunantwort des Körpers gegen Krebs spielen könnte. „In Zellexperimenten führte das Abschalten des Gens MLLT6 dazu, dass Tumorzellen wieder durch Immunzellen angegriffen und vernichtet wurden. Ob sich dieser Effekt irgendwann in Therapien am Patienten übersetzen lässt, müssen nun weitere Untersuchungen zeigen“, sagt der Leiter der Studie Dr. Mirko Theis vom NCT/UCC und von der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus Dresden.

Zur Identifikation von MLLT6 als wichtiger Einflussgröße für die Immunantwort nutzten die Forscher die „Gen-Schere“ CRISPR-Cas9: Mit ihrer Hilfe deaktivierten sie in menschlichen Dickdarmkrebs-Zellen pro Zelle jeweils eines von über 1.500 untersuchten Genen. Anschließend vermehrten sie die veränderten Zellen und untersuchten, bei welchen Zellen die Ausprägung des Oberflächen-Moleküls PD-L1 deutlich zurückgegangen war. PD-L1 bremst wichtige Immunzellen, so genannte zytotoxische T-Zellen, aus und wird von vielen Krebszellen vermehrt gebildet. Zellen mit ausgeschaltetem MLLT6-Gen bildeten deutlich weniger PD-L1.

Anschließend kultivierten die Forscher unbehandelte Tumorzellen und Tumorzellen mit ausgeschaltetem MLLT6-Gen gemeinsam mit zytotoxischen T-Zellen. Dabei zeigte sich, dass die Immunzellen die genetisch veränderten Krebszellen attackierten und vernichteten, während die unbehandelten Tumorzellen überlebten. In weiteren Experimenten konnten die Forscher belegen, dass die De-Aktivierung des Gens MLLT6 über die Hemmung des PD-L1-Signalwegs hinaus weitere für eine effektive Immunantwort wichtige Faktoren beeinflusst.

Bereits vorhandene Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Gen MLLT6 für die Abläufe in gesunden Zellen keine essentielle Rolle spielt. „Dies lässt vermuten, dass eine mögliche therapeutische Hemmung von MLLT6 mit geringen Nebenwirkungen verbunden sein könnte. Der Weg von der Grundlagenforschung hin zu einer möglichen klinischen Anwendung in der Krebs-Immuntherapie ist jedoch noch weit, mit vielen Unwägbarkeiten verbunden und braucht auch bei erfolgreichem Verlauf viele Jahre“, erklärt Prof. Frank Buchholz, Co-Autor und Leiter der Abteilung Medizinische Systembiologie der TU Dresden. Im nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler die Rolle von MLLT6 anhand komplexerer Zellmodelle weiter erforschen.

Veröffentlichung:

Sandeep Sreevalsan, Marietta Döring, Maciej Paszkowski‐Rogacz, Melanie Brux, Carolina Blanck, Marten Meyer, Frank Momburg, Frank Buchholz, Mirko Theis: MLLT6 maintains PD‐L1 expression and mediates tumor immune resistance. EMBO Rep (2020) e50155; https://doi.org/10.15252/embr.202050155

Foto zeigt Darmkrebszellen mit PD-L1 Protein (grün) auf der Oberfläche, sichtbar gemacht mittels Immunfärbung, sowie DNA (blau). PD-L1 bremst wichtige Immunzellen aus und wird von vielen Krebszellen vermehrt gebildet.© Mirko Theis/NCT/UCC Dresden

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